刘光慧 教授
演讲题目:Using stem cell and gene editing techniques to study and treat aging-associated disorders
中国科学院生物物理研究所

Hutchinson-Gilford progeria syndrome (HGPS) and Werner syndrome (WS) are two human premature aging disorders with features that closely recapitulate the characteristics of human aging. Mutations in LMNA and WRN genes lead to aberrant splicing product progerin and protein loss in HGPS and WS, respectively. Study on how genetic alteration leads to the cellular and organismal phenotypes of premature aging will provide clues to the molecular mechanisms underlying physiological aging and facilitate our understanding of the molecular pathways contributing to healthy aging. We have generated induced pluripotent stem cells (iPSCs) from fibroblasts obtained from patients with HGPS, Parkinson’s disease (PD), Amyotrophic lateral sclerosis (ALS), Fanconi Anemia (FA), and Xeroderma pigmentosum (XP). Further, using targeted gene correction technique, we successfully corrected the mutated LMNA in HGPS-iPSCs, mutated LRRK2 in PD-iPSCs, mutated FANCA in FA-iPSCs, and mutated SOD1 and FUS in ALS-ipsCs. Finally, by using targeted “knock-out” and “knock-in” techniques, we generated WS-, FA-, PD-, and Glioblastoma multiforme (GBM)-specific human stem cells with relevant pathogenic mutations. Upon differentiation of these disease-specific pluripotent stem cells to specific somatic cell types, the latter recapitulated aging/disease-associated and tissue-specific phenotypic defects. Altogether, these studies provide important platforms for studying aging/disease mechanisms and developing new therapies.

杨辉

演讲题目:基因编辑在疾病模型建立及疾病治疗中的应用 

中国科学院上海生命科学研究院

基因修饰动物是研究在发育和疾病中基因功能的重要工具。CRISPR/Cas9系统有效的应用于构建基因敲除和敲入小鼠。然而，该方法获得的基因修饰动物存在严重的嵌合体现象，即动物个体的一部分细胞被基因编辑，而另一部分则没有。通过交配方法获得纯合的基因敲除小鼠需要很长的时间和花费，这在获得多基因敲除小鼠中尤为明显。而由于猴子的生殖周期长（4-5年性成熟，半年怀孕期），生殖能力低（单胎动物），通过交配方法来获得纯合突变的基因修饰猴则需要更长的时间和花费。为此，我们通过优化CRISPR/Cas9系统，成功的在第一代就获得了单基因或多基因功能完全敲除的小鼠及猴，可以直接用于表型分析，极大促进了非人灵长类动物模型的建立及其在脑科学及脑疾病中的研究。同时我们设计了一种同源介导末端接合（HMEJ）策略，可以在分裂和非分裂细胞中均实现精确且高效的基因整合。更重要的是，在小鼠和猴子胚胎或者体内的肝细胞和神经元中，该方法的效率均远高于以HR、NHEJ和MMEJ为基础的策略。因此，这种HMEJ策略可能具有多种运用性，譬如基因编辑来获得动物模型以及靶向基因治疗。

通过上述几种方法，我们可以有效的在猴中获得各种基因修饰猴模型。近期，我们目标获得的疾病猴模型包括PD，AD，ALS，DMD，RP，AS等，工具猴模型包括光遗传猴，各种神经元特异的Cre猴等。这些猴模型的建立将极大促进我们对人类疾病的了解和治愈。

此外，我们也致力于各种CRISPR相关工具的开发及优化，包括CRISPR激活系统，CRISPR标记系统，CRISPR介导的成体治疗等等。

丁秋蓉 教授

演讲题目:基因编辑大规模筛选在多能干细胞肝向分化和肝脏再生研究中的应用

中国科学院上海生命科学研究院营养科学研究所

基因组编辑技术的飞速发展，尤其是近年来CRISPR/Cas9基因组编辑体系的出现，使得研究人员能高效地在细胞株和动物模型中对基因组进行精确编辑，并进行大规模遗传筛选。利用CRISPR体系，同时结合报告基因系统，我们针对人多能干细胞肝向分化中的调控因子进行了大规模筛选，鉴定出若干基因在人多能干细胞体外定向分化为肝脏样细胞过程中起调节作用。并根据筛选出的调节基因及其相关功能提示，进一步进行了有针对性的化合物文库筛选，发现有效的小分子抑制剂能显著促进多能干细胞的肝向分化。同时，我们建立了CRISPR体内高效肝脏靶向体系，并进一步用于大规模筛选参与肝脏再生过程中的调节分子。我们的研究提示了基于CRISPR平台的大规模筛选系统在体内和体外生物过程研究中的应用价值。

蔡宇伽 PhD, 研究员

演讲题目:基因治疗的非病毒与病毒载体系统

上海交通大学系统生物医学研究院

经过几十年曲折发展的历程，基因治疗正逐渐进入世界中心舞台。基因治疗的实现有赖于可靠的载体技术。载体技术通常分为非病毒载体和病毒载体两套系统。非病毒载体以Sleeping Beauty（睡美人）和piggyBac转座子为代表。病毒载体以慢病毒载体和腺相关病毒载体（AAV）为代表。转座子是一种古老的可移动的DNA元件。它们存在于所有的生物的基因组，可以在基因组里‘跳跃’和扩增。由于突变的不断积累，大多数转座子在漫长的生物进化当中趋于沉默，不再活跃。比如，目前最常用的转座子系统之一Sleeping Beauty便是从三文鱼的基因组中重新构建而来的，因而称为‘睡美人’转座子。转座子系统包括两个元件，一个是转座子酶，一个是转座子。转座子在转座子酶的作用下，以剪切和粘贴的方式实现转座。 与病毒载体相比，转座子的优势体现在，（1）生产过程极其简单，成本低廉；（2）转座子能够携带比病毒载体大得多的基因，比如，Sleeping Beauty能够携带10 kb的基因，而piggyBac更是能达到100 kb；（3）Sleeping Beauty的插入位点随机分布，因而具有较低的插入突变和导致癌症的风险。作为基因治疗载体，转座子系统也有自身的缺点，主要体现在，（1）自身不具备穿透细胞膜屏障的能力；（2）用于在体基因治疗比较困难。相反，病毒在漫长的生物进化过程当中获得了极为高效的感染细胞的能力。根据病毒改造而来的基因治疗载体继承了病毒这种穿透细胞膜的能力。病毒载体用于基因治疗的担忧主要来自于安全性。报告人将介绍课题组在安全性上对慢病毒进行改造的最新进展。

 李斌 教授，主任医师

演讲题目:基因治疗leber遗传性视神经病变

武汉同济医院

Leber氏遗传性视神经病变（LHON）是一种导致失明的线粒体遗传病 。在NADH脱氢酶亚基4（ND4）基因的11778碱基位点A线粒体DNA点突变是最常见的原因。本研究的目的是评估在携带G11778A突变LHON患者携带ND4（的rAAV2-ND4）的重组腺相关病毒2（AAV2）的疗效和安全性。通过玻璃体内注射到一只眼睛，有九个患者施用了rAAV2-ND4， 然后对他们进行9个月的跟踪。进行视力，视野，和光学相干断层成像的眼科检查。体检包括血常规，尿。经过9个月的随访发现，其中六名患者注射过的眼睛的视力有至少0.3 log MAR改善。在这六个患者中，视野被扩大，但视网膜神经纤维层保持相对稳定。其他的测量结果没有显著的变化。在9个月的随访期间，九个患者均无与向量相关的局部或全身不良事件。这些发现支持了LHON基因疗法的可行性。

赵子建 董事长/教授

广州华津医药科技/广东工业大学

演讲题目：利用外源基因治疗重大慢性疾病

1 型糖尿病是由自身免疫系统失调所引发的对胰岛b-细胞的攻击所造成的。目前，1领域，还缺乏手段阻断和延缓对自身免疫紊乱的进展，以及所诱发的对胰岛攻击；第二，目前对1型糖尿病的治疗主要依赖胰岛素的注射，还缺乏有效手段使胰岛再生。最近的两个在美国和挪威进行的大规模临床试验表明，从1岁的婴幼儿开始每天补充富含w-3多不饱和脂肪酸EPA/DHA的鱼油，可以大幅降低1型糖尿病的风险。我们的近期的研究显示(部份已发表在JCI, Diabetes和Molecular Endocrinology)，利用营养干预或利用基因治疗手段在NOD小鼠体内大幅提高体内w-3多不饱和脂肪酸水平，可以阻断和逆转自身免疫的进程，重新平衡T-helper 细胞Th1/Th2的亚群, 降低了Th17但上调Treg亚群，保护和增强胰岛功能免受炎症细胞的攻击，并首次在此领域里揭示了一个阻断和逆转1型糖尿病的方法和相应机理。我们利用了分子遗传学，代谢组学，生物化学等多手段系统地研究w-3 阻断自身免疫进程以及保护和再生胰岛功能的相关分子机制。 目前正在临床前研究中，基因治疗的方法以抵抗1 型糖尿病及其它自身免疫疾病的发生或发展。

温廷益 研究员

中国科学院微生物研究所

演讲题目：微生物基因编辑技术及在合成生物学中的应用

基因编辑技术一种是对生物体内源基因进行精准改造的工程技术，在基础生物学和生物技术研究中地位重要。利用基因编辑技术实现对生命系统编程、代谢途径的模块化处理、元器件间的组合优化等是目前合成生物学的研究热点。自从1976年 Witkin等人利用紫外诱变改造微生物以来，基因编辑技术经历了40多年的发展，由不可调控的随机突变到依赖筛选标记和重组酶的基因打靶技术，以及近年来迅速成熟起来的反筛系统和CRISPR基因编辑技术。为实现微生物高效无痕地基因编辑，我们也开发出了各种新型的微生物基因编辑技术，包括DNA 甲基化模拟系统（MoDMP）、抗毒素开关调控的毒素反筛系统（TCCRAS）和基于限制性修饰系统的基因编辑技术（RMGE）等。与传统的基因打靶技术相比，新型的基因编辑技术具有更高效、简便的优势，尤其在对大片段基因簇的插入与调控方面，显著提高了我们精确改变细胞基因组的能力。利用基因编辑技术进行代谢途径重构、特殊编程及模块优化，使得合成生物学的应用扩展到了生物医药、天然产物合成、生物燃料生产和合成新物种等多个研究领域。因此，基因编辑技术已成为合成生物学的一把利剑，将给人们的生活带来重大改变，也将继续是科学家们研究和关注的热点。

陈同辛 主任医师、教授
上海儿童医学中心
演讲题目： 我国原发性免疫缺陷病诊治现状

原发性免疫缺陷病（PID）是一类单基因遗传病，共分为九大类，包含300多种疾病。传统上认为PID是罕见病（1/10000），但现在认为并不少见。我国人口基数大，存在着PID病人多，本应该具有临床和基础研究优势，但是实际上我国发现的PID病例数十分有限，此与我国PID登记制度尚未建立，缺乏对我国PID的临床特征认识有关。PID的诊断主要依据免疫表型和基因突变分析，由于现阶段临床与检测机构的脱节，基因测序的分析能力还有待于提高。PID的病因治疗主要包括IVIG的替代治疗、造血干细胞移植、基因治疗。由于认识和经济的原因，我国PID患儿仅有少部分达到了规律和足量地输注IVIG。对于某些重症免疫缺陷病患儿，由于起病早，感染中，造血干细胞移植的成功率并不高。基因治疗在国外已经进入临床试验阶段，部分实施治疗的患儿已经存活多年，但是我国只是处在将起步阶段。造血干细胞移植和基因治疗需要早期发现PID患儿、在未起病前实施才能提高成功率，因此促进我国对重症免疫缺陷病的新生儿筛查具有重要意义。

华益民 教授

苏州大学

演讲题目： 脊髓性肌萎缩症新药Spinraza的研发与现状

2016年12月23日美国FDA批准Spinraza上市，宣告第一个治疗脊髓性肌萎缩症（SMA）药物的诞生，为千千万万的倍受折磨的SMA患者和家庭带来了希望。Spinraza的发明是基于一个多世纪以来世界各地医生、科学家为攻克SMA兢兢业业、努力探索的知识积累，是过去10余年来多个团队利用现代生物学知识和技术合作共赢的结晶。
我于2000年加入Androphy教授实验室开始SMA病理机制的研究。2004年6月加入Krainer教授实验室，开始研发治疗SMA反义寡聚核苷酸（ASO）药物。我们的药物研发合作伙伴是Ionis（旧称IsIs）医药公司，该公司掌握了当时最新的几种核酸化学修饰技术。从2004年到2011年完成了ASO在试管、细胞的大规模筛选和小鼠模型的药效验证，鉴定出极具治疗价值的候选药物ASO10-27（也称ISIS-SMNRx）；ASO由Ionis提供，工作主要在冷泉港实验室完成，期间共发表第一作者的论文4篇，现已被引1500余次。2011年Inois开始Nusinersen（ASO10-27的临床药名）临床试验。随后美国生物技术巨头Biogen参与到I期和II期的临床试验并在临床III期试验时买断Nusinersen的专利权，Biogen重新命名Nusinersen为Spinraza。
从2004年夏天我加入冷泉港实验室开始ASO药物的研发到2016年圣诞前夕Spinraza被批准，历时12年。作为Spinraza的主要研发人，一方面感叹研发新药的艰辛和团队合作互补的重要性，一方面又感叹我们幸运地遇到了一个前所未有的好时代。我们站在前人的肩膀上前进，21世纪作为生物学世纪已经来临，为我们所有生物医药爱好者提供了一个广阔的施展才能的舞台。
更让人可喜的是，2017年在美国奥兰多举行的国际SMA会议，有多个临床报道显示Spinraza具有令人振奋、超出预期的治疗效果，一些经过治疗后的I型婴儿能做出正常婴儿的各种动作。但同时我们也注意到，约1/3的患者对Spinraza没有反应，而且该药的治疗费用相当昂贵。另外，Spinraza还没有在我国上市。因此现在摆在我们面前最急切的任务是：1. 尽快把Spinraza引进到中国，让我国的患者也能用上该药；2. 研发出更多、更好的药，让所有的患者都能得到有效治疗. 3. 降低制药的成本，不要因为治疗而给患者家庭带来沉重的经济负担。

王皓毅 研究员

中国科学院动物研究所

演讲题目：利用基因编辑敲除CAR-T细胞免疫检查点
淋巴细胞是免疫应答中的重要细胞，在肿瘤过继免疫治疗中发挥了重要作用。利用基因改造的嵌合抗原受体T细胞（CAR-T） 在血液瘤的临床研究中体现了很好的效果，成为最具前景的癌症治疗方法之一。但是CAR-T 技术在治疗实体肿瘤方面效果并不理想，其中很重要的原因是实体肿瘤的微环境通过激活免疫检查点对于CAR-T细胞产生了抑制作用。 我们应用CRISPR-Cas9 系统建立了在CAR-T细胞中进行单基因和多基因敲除的技术平台。以靶向间皮素(mesothelin)的CAR-T 细胞杀伤肿瘤细胞系为模型，我们利用基因编辑技术将CAR-T 细胞中的主要免疫检查点PD-1进行敲除，从而降低CAR-T 细胞受到的免疫抑制，在体外实验和动物模型中获得了更好的肿瘤清除效果。 

叶海峰研究员

华东师范大学
演讲题目：Synthetic designer cells for biomedical applications

Synthetic biology applies engineering principles to biological systems and has significantly advanced the design of synthetic genetic circuits that can reprogram cell activities to perform novel and improved functions. It is an evolving technology and has the potential to revolutionize the field of biomedical engineering. The tools offered by synthetic biology are powerful enabling technologies for the rational design and engineering of well-controlled mammalian designer cells containing smart diagnostic biosensors that can sense disease related input signals and process the information to produce custom and fine-tuned therapeutic products to reverse disease symptoms. In this talk, I will present several smart designer cells that have been successfully validated in different human cell types and mouse models, with recent examples such as self-adjusting designer cells for correcting insulin resistance, and optogenetically engineered designer cells for diabetes therapy. These designer cells contain complex synthetic biosensors and demonstrate great potential for improving glucose homeostasis. The power of synthetic designer cells may open up newapplications and enable new opportunities in biopharmaceutical manufacturing and cell-based therapies. We believe that the progress of the designer cells concept could pave the way for a new era of personalized and digitalized precision medicine and synthetic biology will become a universally accepted tool for clinical medical practice 
in the near future.